К ВОПРОСУ ЭТИОПАТОГЕНЕЗА ИНТРАЭПИТЕЛИАЛЬНОЙ НЕОПЛАЗИИ ШЕЙКИ МАТКИ, АССОЦИИРОВАННОЙ С ВИРУСОМ ПАПИЛЛОМЫ ЧЕЛОВЕКА
Аннотация
Главной причиной развития рака шейки матки является вирус папилломы человека высокого онкогенного типа (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, 68 типы) (С. И. Роговская, 2013; Л. Д. Андосова, К. Н. Конторщикова, О. В. Качалина и др., 2013). Высокая частота встречаемости фоновых и предраковых заболеваний шейки матки (25–45 %), возможная злокачественная трансформация диктуют необходимость уточнения их патогенеза, а также побуждают к поиску новых клинико-диагностических критериев оценки тяжести патологии шейки матки и эффективности лечебных мероприятий (Г. Н. Минкина, 2004; В. Н. Прилепская, 2003; И. С. Сидорова, С. А. Леваков, 2006).
Цель исследования: оценить состояние микроциркуляции в слизистой шейки матки, роль цервикальной слизи (масса, состояние перекисного окисления липидов в слизи цервикального канала) в развитии дисплазии и рака шейки матки, ассоциированных с вирусом папилломы человека.
Материалы и методы. Обследовано 206 женщин, средний возраст больных I группы – 32,03 ± 0,58 года, II группы – 31,87 ± 1,04 года, контрольной – 31,94 ± 0,07 года (p > 0,05).
I группу составили 130 больных с дисплазией шейки матки (CIN). В зависимости от степени тяжести CIN пациенток I группы разделили: в 1 подгруппу вошли 100 пациенток с легкой и умеренной дисплазией (CIN I-II) (N87.0-N87.1 по МКБ-10), во 2 – 30 больных с тяжелой дисплазией (CIN III) (N87.2 по МКБ-10). В группу сравнения (II) – 30 больных Cancer in situ (CIS) (D06 по МКБ-10). Контрольную группу (КГ) составили 46 женщин с неизмененной шейкой матки. Все пациентки обследованы в соответствие с клиническими рекомендациями.
Выполнено взвешивание слизи из цервикального канала, оценка перекисного окисления липидов (ПОЛ) в слизи цервикального канала призведена биохимическими методами, оценено состояние микроциркуляции слизистой шейки матки методом лазерной доплеровской флоуметрии (ЛДФ). На поверхности слизистой шейки матки фиксировали светодиодный зонд с лазерным излучением c записью ЛДФ-грамм с последующей обработкой программным обеспечением для операционной системы Windows.
Расчет параметров базального кровотока проводился в два этапа: на первом этапе рассчитывали средние значения изменения перфузии (М – величина среднего потока крови в интервалах времени регистрации или среднеарифметическое значение показателя микроциркуляции, измеряется в перфузионных единицах (пф.ед.) и характеризует состояние перфузии); на втором этапе анализировали амплитудно-частотный спектр колебаний перфузии, включающий нейрогенный (НТ), миогенный (МТ) тонус, показатель периферического шунтирования (ПШ).
Результаты исследования. В результате исследования массы цервикальной слизи, ПОЛ в слизи цервикального канала, ЛДФ слизистой шейки матки пациенток исследуемых групп выявлено, что при вирус-ассоциированной CIN происходит гиперпродукция цервикальной слизи (Me [25–75 ‰]: КГ – 0,004 [0,001–0,009] г, I – 0,113 [0,1–0,113] г, 1-я подгруппа – 0,107 [0,090–0,131] г, 2-я – 0,463 [0,110–0,680] г, II – 0,340 [0,240–0,397] г; p < 0,001 для всех показателей), что сопровождается снижением перфузии крови показателя М (КГ – 23,12 [22,61–23,64] пф. ед.;
I – 23,66 [21,14–27,96] пф. ед.; 1-я подгруппа – 21,23 [20,52–21,36] пф. ед.; 2-я – 27,96 [25,05–28,03] пф. ед.; II – 27,96 [25,87–29,32] пф. ед.; p < 0,001) (корреляция М и массы цервикальной слизи r = −0,56) со снижением НТ (КГ – 1,56 [1,45–1,67] усл. ед.; I – 1,67 [1,46–1,72] усл. ед.;
1-я подгруппа – 1,82 [1,79–1,85] усл. ед.; 2-я – 1,67 [1,46–1,69] усл.ед.; II – 1,76 [1,71–1,76] усл.ед.; p < 0,001) (корреляция М и НТ r = 0,73) и МТ (корреляция М и МТ r = 0,37).
В подгруппе пациенток с CIN I-II выявлено снижение перфузии крови в слизистой шейки матки вследствие спазма артериол, что соответствует ишемическому типу капиллярного кровотока. Снижение перфузии в слизистой шейки матки сопровождается снижением активности ПОЛ в цервикальной слизи в виде статистически значимого уменьшения показателей малонового диальдегида (МДА в КГ – 0,490 [0,270–0,680] нмоль/мл, в I – 0,324 [0,812–0,376] нмоль/мл, в 1-й подгруппе – 0,358 [0,126–0,538] нмоль/мл, во 2-й – 0,284 [0,231–0,342] нмоль/мл; во II группе – 0,870 [0,103–0,890] нмоль/мл (pI-II < 0,001)), ксантиноксидазы (КГ – 0,167 [0,130–0,256] Ме/мл, I – 0,016 [0,014–0,019] Ме/мл, 1-я подгруппа – 0,018 [0,014–0,019] Ме/мл, 2-я – 0,003 [0,001–0,014] Ме/мл, II – 0,021 [0,021–0,030] Ме/мл (pI-КГ < 0,05; pII-КГ < 0,05; pI-II < 0,001)) (М имеет прямую слабую корреляционную связь с ксантиноксидазой – r = 0,31), максимальной интенсивности Imax (показатель М имеет прямую слабую корреляционную связь с Imax – r = +0,34) и увеличением активности антиоксидантной системы в виде возрастания уровня цитрулина (0,234 [0,127–0,481] мкмоль/л; 0,923 [0,245–1,134] мкмоль/л; 0,618 [0,244–0,939] мкмоль/л; 1,245 [1,123–2,19] мкмоль/л и 0,043 [0,026–0,193] мкмоль/л соответственно; pI-КГ < 0,05; pII-КГ < 0,001;
pI-II < 0,001), Smax (158,0 [128,5–214,5] усл. ед., в I – 235,0 [207,0–279,7] усл. ед., в 1-й подгруппе – 235,0 [175,0–324,0] усл. ед., во 2-й – 239,0 [234,0–256,0] усл. ед., во II группе – 256,0 [248,5–283,5] усл. ед.; pI-КГ < 0,001; pII-КГ < 0,001; pI-II < 0,001) и TgL (−61,5 [−120,8–−55,5] усл. ед., в I – −43,5 [−45,9–−38,8] усл. ед., в 1-й подгруппе – −41,6 [−45,6–−37,8] усл. ед., во 2-й – −43,9 [−46,8–−42,4] усл. ед., во II группе – −73,0 [−76,0–−63,5] усл. ед.;pI-КГ < 0,001; pI-II < 0,001), что свидетельствует о повышении активности компенсаторно-приспособительных процессов в организме пациенток с CIN. С развитием CIN III и CIS отмечается дальнейшее сгущение цервикальной слизи и увеличение перфузии крови (показатель М имеет высокую прямую корреляционную связь с массой цервикальной слизи r = 0,89) в слизистой шейки матки, что сопровождается снижением ПШ (КГ – 1,72 [1,65-1,77] усл.ед.; I гр. – 1,49 [1,47-1,53] усл.ед.; 1-я подгруппа – 1,54 [1,54-1,54] усл.ед.; 2-я – 1,49 [1,47-1,52] усл.ед.; II – 1,65 [1,63-1,97] усл.ед.; p < 0,001) (показатель М имеет среднюю обратную корреляционную связь с показателем ПШ r = −0,68).
При сгущении цервикальной слизи происходит снижение показателя ПШ (показатель ПШ имеет обратную среднюю корреляционную связь с массой слизи r = −0,6). Полученные результаты свидетельствуют о гиперемическом (застойном) типе микроциркуляции слизистой шейки матки пациенток с CIN III и CIS. Полученные результаты обследования пациенток с CIS методом ЛДФ и ПОЛ цервикальной слизи свидетельствуют об увеличении перфузии крови в шейке матки, которое сопровождается ростом напряжения компенсаторно-приспособительных процессов в виде увеличения показателей МДА (показатель М имеет прямую высокую корреляционную связь с МДА
r = 0,73), Smax (М имеет обратную высокую корреляционную связь с Smax r = −0,89), Imax
(М имеет обратную среднюю корреляционную связь с Imax r = −0,56) и снижения активности антиоксидантной системы в виде статистически значимого уменьшения показателей ПОЛ – уровня цитрулина и TgL (показатель М имеет обратную среднюю корреляционную связь с TgL r = −0,63).
Вывод. В этиопатогенезе развития дисплазии и рака шейки матки, ассоциированной с вирусом папилломы человека высокого онкогенного типа, важная роль принадлежит компенсаторному сгущению цервикальной слизи, а также снижению активности перекисного окисления липидов (показателей малонового диальдегида на 34 %, уровня ксантиноксидазы на 90 %, максимальной интенсивности на 50 %) и повышения активности антиоксидантной системы (тангенса угла убывания сигнала после достижения максимальной интенсивности на 29,3 %, уровня цитрулина в 4 раза и светосуммы – в 2 раза), что свидетельствует о повышении активности компенсаторно-приспособительных процессов в цервикальной слизи пациенток с CIN с нарушением микроциркуляции по ишемическому типу (при CIN I-II) в виде снижения перфузии капиллярного кровотока на 8,17 % и гиперемическому (застойному) типу микроциркуляции (при CIN III и CIS) в виде увеличения перфузии кровотока в слизистой шейки матки на 20,93 %.
